重大突破 | 邵峰院士为治疗细菌感染奠定基础

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抗菌自噬（xenophagy）是一种重要的宿主防御，但它是如何开始的还不清楚。2019年7月18日，北京生命科学研究所邵峰团队在Cell 在线发表题为“A Bacterial Effector Reveals the V-ATPase-ATG16L1 Axis that Initiates Xenophagy”的研究论文，该研究进行了细菌转座子筛选，并鉴定了一种T3SS效应物SopF，其有效阻断了沙门氏菌自噬。 SopF是一种通用的xenophagy抑制剂，不影响经典自噬。在细菌引起的液泡损伤时，V-ATP酶将ATG16L1募集到含有细菌的液泡上，该液泡被SopF阻断。哺乳动物ATG16L1具有与V-ATP酶相互作用所需的WD40结构域。SopF抑制自噬在体内促进鼠伤寒沙门氏菌增殖。SopF靶向V-ATP酶中ATP6V0C的Gln124用于ADP-核糖基化。Gln124的突变也阻止了抗菌自噬。因此，SopF的发现揭示了V-ATPase-ATG16L1轴，其关键性地介导细胞内病原体的自噬识别。

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自噬是真核生物中细胞溶质成分的溶酶体降解的分解代谢过程。鉴定了超过30种自噬相关（ATG）基因，其中大多数从酵母到哺乳动物是保守的。在自噬相关基因（ATG）中，微管相关蛋白轻链3（LC3，即酵母中的Atg8）对于自噬体膜形成是关键的，通常用作自噬标记物。在自噬中，细胞质LC3（LC3-I）在其C末端甘氨酸被磷脂酰乙醇胺（PE）（LC3-II）通过ATG编码的两种泛素样缀合系统之一进行修饰 。

转座子筛选鉴定阻断沙门氏菌自噬的鼠伤寒沙门氏菌T3SS效应物SopF

典型的自噬感知营养缺乏并以非选择性方式起作用。选择性自噬靶向特定的"货物"，例如受损的细胞器，蛋白质聚集体和细胞内病原体。诱导病原体诱导的自噬，称为xenophagy ，首先注意到A组链球菌（GAS）和结核分枝杆菌变种牛BCG，因为它们位于LC3装饰的区室中，导致细菌增殖减少。

SopF抑制细菌自噬，但不是典型的自噬

许多其他细菌，包括鼠伤寒沙门氏菌，福氏志贺菌，伯克霍尔德氏菌和单核细胞增生李斯特菌，也是自噬的靶标，但是细菌病原体已经进化出逃避或瘫痪自噬系统的策略。例如，嗜肺军团菌使用IV型分泌系统效应子RavZ来切割PE修饰的LC3。福氏志贺菌编码两种III型分泌系统（T3SS）效应子，VirA和IcsB，通过干扰宿主膜运输或调节福氏志贺氏菌的内体逃逸来间接抵消自噬识别。

V-ATP酶是细菌自噬所必需的

自噬如何识别入侵的细菌？一种流行的观点是，一组适配器如NDP52，p62和OPTN，具有LC3相互作用基序和泛素结合结构域，将自噬机器招募到细胞内细菌。在该模型中，泛素化蛋白包被的细菌被衔接子识别为被LC3标记的自噬体靶向。另一种观点认为，衔接子会靶向留有细菌的空泡或受损的液泡膜。然而，泛素化蛋白质（在细菌或液泡膜上）和泛素连接酶都没有建立。

SopF靶向ATP6V0C中的Gln124用于ADP-核糖基化以阻断细菌自噬

一些研究表明，LC3对于将某些ATG募集到细菌是不必要的，并且通过ATG16L1复合物确定靶向LC3至自噬体膜。这些理解主要在S. Typhimurium模型中获得。然而，只有约20％的细胞内鼠伤寒沙门氏菌在感染后1小时内被LC3修饰，在感染2小时后下降至5％-10％。仅有一小部分野生型（WT）鼠伤寒沙门氏菌被自噬靶向的原因尚不清楚，这种狭窄的测定窗口阻止了对细胞内细菌自噬识别潜在机制的彻底阐明。

文章总结

在这里，研究人员确定了沙门氏菌T3SS效应器SopF，它有效地阻止了细菌自噬。从鼠伤寒沙门氏菌中去除sopF导致约80％的细胞内细菌被自噬靶向。另外，该研究还鉴定了V-ATPase-ATG16L1轴，其在细菌诱导的液泡损伤时引发xenophagy。SopF特异性地在V-ATP酶中ADP-核糖基化ATP6V0C的Gln124以阻断其募集ATG16L1。总而言之，该研究结果表明，V-ATPase-ATG16L1轴关键地介导细胞内病原体的自噬识别。


参考信息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30635-X#




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