溶瘤病毒都用的哪些病毒载体？

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在二十世纪初，利用病毒治疗肿瘤的想法被首先提出的，出现了零星的尝试案例。直到将近五十年后，临床试验才真正开始。

肝炎病毒是最先用于治疗肿瘤的病毒之一。早在1897年就已经注意到病毒性肝炎对多种人类疾病有改善作用。然后在1949年，当两名患有霍奇金病的患者在感染病毒性肝炎后被观察到短暂缓解时，进行了临床试验。然而，由于当时没有成功的方法来控制病毒毒力，许多患者都感染了肝炎。

一百多年来，人们一直在寻找病毒作为癌症的治疗剂。在此期间，科学家对该领域的兴趣产生了波动，在20世纪50年代和60年代达到高潮，随后在20世纪70年代和80年代几乎被放弃，并且在过去的二十年中重新抬头，最终溶瘤病毒获得了首次上市批准。尽管这几款上市的溶瘤药物由于疗效不尽如人意，没有得到广泛的应用，但是对溶瘤病毒的产业还是起到了不可或缺的促进作用。

近几年，溶瘤病毒项目受到了资本市场的持续追捧，相关的合作、并购也加快了进程。国内溶瘤病毒开发商，如亦诺微、复诺健、滨会生物、奥源和力、元宋生物、达博生物等，都获得了融资。

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随着研究人员对于溶瘤病毒疗法的研究逐渐深入，越来越多种类的病毒载体被开发以期获得最佳治疗效果，并且大多数溶瘤病毒都是针对肿瘤选择性而进行基因改造的，尽管临床试验中也存在天然野生型的例子。其中，以腺病毒和单纯疱疹病毒的研究最为广泛。

以下，溶瘤病毒免疫疗法中常用的病毒载体及其代表产品的介绍。

疱疹病毒(Herpesvirus, HSV)

一种有包膜的、嗜神经性的双链DNA病毒。其基因组较为庞大，适合进行较大的基因片段插入，同时其复制能力较强，是基因工程中的一种常用病毒。

（图片来源：VectorStock）

Talimogene Laherparepvec(T-Vec)

公司：安进(通过收购Biovex)

适应症：黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、头颈癌

阶段：2015年，FDA批准T-Vec用于手术切除后复发的黑色素瘤的局部治疗。

HF10

公司：Takara Bio

适应症：乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈癌

阶段：II期临床

G207

公司：MediGene

适应症：恶性胶质瘤

阶段：I期临床

腺病毒(Adenovirus, Ad)

一种无包膜的双链 DNA 病毒。由腺病毒改造而成的各类溶瘤腺病毒，或称条件复制型或复制选择性腺病毒具备许多优势，一直是溶瘤病毒领域研究的热点。溶瘤腺病毒具有许多优点，包括：

感染细胞范围广泛，几乎能感染所有类型的细胞；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；病毒滴度高，容易于制备和纯化等。

但腺病毒作为溶瘤病毒也存在一些缺点，包括：自身免疫原性强，易引起机体对腺病毒本身的免疫排斥；另外有研究表明，腺病毒静脉注射容易在肝脏富集，引起毒副作用等。目前已经有不少以腺病毒载体的溶瘤疗法进入临床实试验阶段，包括ONYX-015，H101和CG0070等。

（图片来源：VectorStock）

H101(安柯瑞)

公司：上海三维生物

适应症：头颈癌

阶段：2005年，获国家药监局批准上市，成为全球首款溶瘤病毒；2019年1月15日，上海医药集团旗下广东天普生化医药股份有限公司宣布将启动安柯瑞的再上市计划。

除此之外，该公司在H101的基础上还正开发下一代溶瘤病毒产品，包括用于肝细胞癌的H102(临床前)和用于晚期实体瘤的H103(I期临床)。

ProstAtak

公司：Advantagene

适应症：胰腺癌、肺癌、乳腺癌、间皮瘤、前列腺癌

阶段：III期临床

CG0070

公司：Cold Genesys

适应症：膀胱癌

阶段：III期临床

Onyx-075

公司：Onyx Pharmaceuticals

适应症：头颈癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌、神经胶质瘤、肺癌、转移性肝癌

阶段：II期临床

DNX-2401

公司：DNAtrix Therapeutics

适应症：恶性胶质瘤、卵巢癌

阶段：II期临床

2018年2月公布的I期临床试验结果显示，对于中位生存期常为6个月的复发性胶质母细胞瘤患者，3年存活率达到20%。在5名长期存活的患者中，更有3人实现持久性的病情缓解。这在复发性胶质母细胞瘤的治疗历史上是前所未有的成就。

Enadenotucirev(NG-348, 以前称ColoAd1)

公司：PsiOxus Therapeutics

适应症：结肠癌、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌

阶段：II期临床

牛痘病毒(Vaccinia Virus, VV)

一种双链DNA病毒，具有长约190kbp的基因组，是一个很大的DNA病毒。牛痘病毒和其它所有病毒不同的是，牛痘病毒有两种形态，无包膜的IMV和有包膜的EEV。作为溶瘤病毒的优点：

复制速度很快；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；基因组很大，可以插入大段的外源基因(表达治疗剂)。

Pexa-Vec(JX-594)

公司：SillaJen(通过收购Jennerex)

适应症：肝细胞癌、肾细胞癌、结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌

阶段：III期临床

该药物在中国大陆、香港和澳门针对肝癌和其他癌种的独占许可归李氏大药厂所有。2018年9月4日，Pexa-Vec针对晚期肝细胞癌(HCC)的III期PHOCUS临床试验已在中国招募了首名患者。

脊髓灰质炎病毒(Polio Virus, PV)

属微小RNA肠道病毒，可以选择性的侵染神经细胞。人类是脊髓灰质炎病毒的唯一宿主，其可导致小儿麻痹症的发生。多数病毒侵入细胞需要借助于细胞表面受体，脊髓灰质炎病毒入侵细胞借助的受体为CD155（也称nectin-like molecule 5, Necl-5）。

一般来说，受体趋向性或者说非特异性致使溶瘤病毒的靶向性受限，限制了溶瘤病毒的研究和临床运用。CD155分子在恶性肿瘤中广泛上调，而骨髓灰质炎病毒又独特的依赖于CD155受体进入宿主细胞，因此，脊髓灰质炎病毒具有成为溶瘤病毒潜力。

（图片来源：VectorStock）

PVSRIPO

机构：杜克大学

适应症：胶质母细胞瘤、三阴性乳腺癌、黑色素瘤

阶段：II期临床

2018年6月，顶尖医学期刊NEJM(新英格兰医学杂志)上的一篇文章引起了行业的广泛关注。来自杜克大学癌症研究所的研究发现，PVSRIPO显著延长了胶质母细胞瘤患者的生命。结果显示，治疗组的2年生存率为21%，已经比历史数据（14%）高出50%；3年生存率同样为21%，足足比历史数据(4%)高出5倍之多。

该研究取得出色的长期生存率（图片来源：NEJM）

呼肠孤病毒(Reovirus)

一种天然存在的非致病性双链RNA(dsRNA)病毒，常见于环境水域。通常只影响胃肠道或呼吸系统，症状很像普通感冒或流感，视严重程度而定。

Pelareorep(Reolysin)

公司：Oncolytics Biotech

适应症：转移性乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结直肠癌和肺癌等

阶段：II期临床

这是一种未经修饰的呼肠孤病毒的非致病性专有分离物，给药方式为静脉注射。2017年11月，杭州的阿诺医药与Oncolytics Biotech签订区域许可协议，出资866万美元，获得Pelareorep在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门、台湾)、新加坡和韩国的独家开发及销售权利。

柯萨奇病毒(Coxsackievirus)

一种无包膜的单链RNA病毒，在自然界比较常见，能引起轻度上呼吸道感染。

（图片来源：VectorStock）

Cavatak(CVA21)

公司：Viralytics(默沙东3.94亿美元收购)

适应症：黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、膀胱癌

阶段：II期临床

目前小规模数据显示，该病毒对恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、膀胱癌等多种肿瘤都有一定的疗效，大部分患者体内的癌细胞数量都出现了减少。在一项Ib期临床试验中，CVA21联合PD-1单抗Keytruda治疗晚期恶性黑色瘤，23名受试者入组：有效率为61%，疾病控制率为78%，其中6位患者疗效已经维持超过1年。CVA21单独使用，治疗肺癌和膀胱癌的小规模数据提示，有效率分别为30%（3/10）和28% (5/18)，安全性良好（3-4级不良反应的发生率仅为11%）。

逆转录病毒(Retrovirus, RV)

一种单链RNA病毒。作为基因治疗的第一代载体，可高效地感染多种类型细胞，将外源基因随机插入并稳定整合到宿主细胞基因组中持续表达。时至今日，逆转录病毒载体仍然是离体基因治疗的最佳系统。

（图片来源：VectorStock）

Toca511 & TocaFC

公司：Tocagen

适应症：胶质母细胞瘤、结直肠癌

阶段：III期临床

Toca 511是一种注射用逆转录病毒载体，编码胞嘧啶脱氨酶（CD），这是一种用于制造抗癌化合物的关键蛋白。Toca FC是5-氟胞嘧啶（5-FC）的口服缓释版本，这是一种无活性的前药，可以穿过血脑屏障，并扩散到癌细胞中。CD蛋白与5-FC作用，生成活性抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）。5-FU直接杀死感染的癌细胞和邻近未感染的癌细胞，并杀死免疫抑制细胞。

2018年4月，东方略生物医药以1.17亿美元总价，获得了Toca511 & TocaFC在大中华区的开发及商业化的权利。

甲病毒(alphavirus)

早在2014年10月，中山大学颜光美教授团队在全球首次发现一种海南蚊虫携带的甲病毒M1，能选择性地杀伤多种癌细胞，还能激活身体的抗肿瘤免疫系统。目前已启动第三方安全评价，正计划进行临床试验以评估其在13种高发肿瘤的疗效及安全性，包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤、广东地区高发的鼻咽癌等。

马拉巴病毒(Maraba virus)

一种从巴西沙蝇中发现的单链RNA病毒。Turnstone Biologics经基因工程改造，开发出首款结合溶瘤病毒和抗原特异性癌症疫苗的二合一治疗方法，称为MG1。

2017年10月，艾伯维宣布与Turnstone Biologics达成全球性研发合作协议。根据该项协议，艾伯维有权获取Turnstone公司3项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。第一个研发项目是MG1-MAGEA3，其表达在多种实体瘤中高度表达的肿瘤相关抗原MAGEA3。目前，正在I期临床试验中评估用于治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤。

除了上述种类的病毒可用作溶瘤病毒外，新城疫病毒(Newcastle disease virus,NDV)、细小病毒(Parvovirus, PV)、麻疹病毒(Measles Virus, MeV)、寨卡病毒等多种病毒也正在临床前/临床阶段进行测试，并获得极具潜力的数据。

参考出处：

https://clinicaltrials.gov/

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