当细菌遇上IBD

yQcDBFDv

作者：上海国际医学中心 夏璐

来源：医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

●病原微生物感染可能是炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）发病和反复发作的重要触发因素。

●由于IBD在治疗过程中经常会使用免疫抑制类药物，本身机会感染的可能性也大大增加。

一、肠道重叠细菌感染与IBD的发病

重叠感染（superinfection）又称二重感染，活动期IBD患者合并肠道肠源性病原菌的重叠感染比例为6-19%。重叠感染造成肠道急慢性炎症从而成为IBD发病重要机制。2006年的一项研究追踪分析了43013例有急性胃肠炎病史的患者，发现与五万例对照组相比，感染性急性胃肠炎后发生IBD的风险比为2.4。研究发现与IBD发病可能相关的病原微生物包括副结核分枝杆菌（MAP）， 大肠杆菌， 耶尔森菌， 衣原体属， 弯曲杆菌属和沙门菌属等。

副结核分枝杆菌可能与CD的发生关系更为密切，大肠杆菌是肠道的正常寄生菌，多数菌株对人体无害，但有一种特殊类型的粘附侵袭性大肠杆菌AIEC可侵入肠上皮并在巨噬细胞中复制，此种病原亦与CD有一定联系，可以促进TNFa产生并诱导形成肉芽肿。沙眼衣原体是一种常见的性传播疾病，可导致临床表现类似溃疡性结肠炎的直肠炎症，但是否直接与IBD相关证据不足。弯曲杆菌通常通过污染的水源或食物感染，弯曲杆菌感染者50%病原可侵入结肠粘膜造成血性腹泻，空肠弯曲菌是感染性腹泻的主要病原之一，而其另外一种菌株简明弯曲菌C concisus可见于人类口腔，则可能导致肠道慢性炎症，并与IBD的发生有关，是IBD除了艰难梭状芽孢杆菌之外最常见的肠道重叠感染。沙门菌属是食物源性急性胃肠炎的主要原因，而其和弯曲杆菌合并感染可能增加IBD的发病危险，一项队列研究发现，这种因素对UC和CD的作用相似。在各项研究中以上单一病原与IBD相关性的证据并不充分，因此还需要进一步临床观察。

肠道重叠感染也会加重IBD的病情，目前主要的研究领域集中在巨细胞病毒（CMV）和艰难梭状芽孢杆菌感染（CDI），一方面因为这两种病原感染发病率较高，此外其感染也可能造成病情的急骤加重以及治疗效果较差。CDI的危险因素包括免疫功能下、使用抗生素、长期住院及老年等，许多研究显示IBD是CDI的独立危险因素，特别是UC，同样CDI也会促进IBD疾病活动度、增加结肠切除率和死亡率。活动期患者CDI率高于缓解期，应用激素治疗或长期应用免疫抑制剂治疗可能增加IBD患者感染的风险。ECCO指南建议IBD有结肠病变者每次复发均应进行艰难梭状芽孢杆菌的筛查。

二、IBD的机会性细菌感染

炎症性肠病现代治疗的标志是广泛使用了免疫抑制剂和生物制剂，部分患者还合并使用皮质激素，这些药物均能抑制患者的免疫功能从而导致机会感染的增加。既往一般探讨所谓的有害微生物或致病性微生物，包括肺炎链球菌、李斯特菌、诺卡菌、沙门菌、嗜肺军团菌等，但目前研究人员开始越来越关注正常的共生菌与发病的关系。

发生机会感染的危险因素包括营养不良、老年患者、遗传性免疫缺陷、HIV感染、某些慢性病如糖尿病、肺气肿和免疫抑制剂的使用等，但这些因素中除了免疫抑制剂以及年龄外，其他因素与IBD的关系均无直接证据。一项病例对照研究发现年龄超过50岁的IBD患者发生机会感染的危险增加至三倍（OR 3.0， 95%可信区间1.2-7.2），免疫抑制剂、皮质激素和生物制剂均可增加机会感染的产生，如合并用药则危险度增加数倍（OR 14.5， 95%可信区间4.9-43）。

1.结核杆菌

结核杆菌（TB）在使用生物制剂的人群中再激活率显著升高，在初次使用的52周内可达到5倍之多， TNF是诱导肉芽肿形成，从而造成结核杆菌隔离的重要细胞因子，而抗TNFa治疗则可造成潜伏的结核杆菌激活。多数再激活的病例表现为肺外感染或播散性TB，所有的指南均建议在开始英夫利昔治疗前必须进行结核筛查，美国胃肠病学院（ACG）还建议治疗前进行胸部X线检查。TB感染的危险因素包括出生地、是否有结核高发地区的旅行史、已知的结核病暴露史、监禁史以及无家可归的人员。IBD患者如有潜伏的TB感染应进行9个月的异烟肼治疗并由专科医生进行随访监控。研究发现现有的IBD治疗药物不会增加异烟肼的肝毒性，但目前还没有研究表明在结束对潜伏性TB预防性抗痨治疗后开始生物治疗的最佳时机，临床上常规在治疗结束2个月后开始生物治疗。有研究发现即使接受了预防性抗痨治疗，在开始生物治疗后潜伏性TB患者中仍有19%出现结核菌激活，因此这类患者在生物治疗中应该进行持续的TB监测。

2. 肺炎链球菌

肺炎链球菌是最常见的社区获得性肺炎的病原，可引起侵袭性肺炎链球菌病（IPD），包括肺炎、脑部感染和菌血症。其发病的危险因素包括年龄超过64岁、慢性疾病、免疫功能受损等，因此IBD患者为其高危人群。IBD确诊后6个月内IPD的HR达到最高，后下降到一个稳定的水平，CD患者增高2倍，而UC患者增高1.5倍，在诊断第一年发病的比例最高，目前并无确凿的证据何种药物与其发病直接相关，但有部分病例报道认为英夫利昔单抗治疗的患者中感染较多发，也有研究发现使用嘌呤类药物使UC并发IPD的风险增加，其他药物则无此作用。肺炎链球菌感染的诊断需要在血液、脑脊液或呼吸道分泌液中进行病原菌培养，如临床表现高度符合，在实验室检查结果之前就应对IBD患者进行及时充分的抗菌治疗，建议呼吸道感染者使用氟喹诺酮类，β-内酰胺类或大环内脂类抗生素，而脑部感染则需使用万古霉素以及第三或第四代头孢菌素。

3. 诺卡菌病

诺卡菌属是一种土壤来源的需氧菌，不属于人体正常共生菌，可造成免疫功能低下者的感染，多为亚急性或慢性化脓性感染，可造成肺部感染，肺外表现常为血行播撒，在IBD患者中，诺卡菌病可见之于使用生物制剂、皮质激素或环孢素的患者。诺卡菌病的诊断需要病原菌的培养以及病灶部位的病菌分离，血清学检查价值有限，复方磺胺甲恶唑（SXT）对其治疗有效。

4. 单核细胞增多性李斯特菌

单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes）可引起李斯特菌病(Listeriosis)，是一种急性传染病。患者多在免疫功能低下时感染发病，高危人群为老人（年龄大于65岁）、孕妇及免疫缺陷患者。使用皮质激素及生物治疗的IBD患者亦为其高危人群，临床最常见的李斯特菌病为脑膜炎；其次是无定位表现的菌血症。有研究报道了15例使用生物治疗的IBD患者并发李斯特菌性脑膜炎。诊断同样需要病原的培养，氨苄西林为其最佳首选药物。

5. 嗜肺性军团病杆菌

嗜肺性军团病杆菌（Legionella pneumophila）可造成军团杆菌病， 可表现为肺炎型军团菌病（LD）和流感样的急性发热，发病的危险因素包括老年、男性、吸烟、慢性肺部疾病、糖尿病、肾病终末期及皮质激素的使用。体外研究发现TNF是巨噬细胞清除军团菌的重要环节，在IBD和类风关患者中，使用免疫抑制剂和生物制剂会促发军团菌的感染。当IBD患者在治疗过程中出现肺炎表现时应排除肺炎型军团菌病，如有明确的感染则应使用阿奇霉素或氟喹诺酮类治疗。

6. 益生菌造成的机会感染

益生菌目前广泛使用于各种肠道疾病，然而在特定情况下益生菌可能也有一定致病性。益生菌治疗中最为常用的乳杆菌是人体肠道正常菌群，在危重患者肠道粘膜屏障受损时同样也可成为条件性致病菌。有病例报道在重症的溃疡性结肠炎（UC）患者中因使用大剂量抗生素而补充乳杆菌从而并发菌血症、需急诊行结肠切除，随后死亡的案例。也有队列研究发现在疾病缓解期使用益生菌并无维持缓解的作用，因此ECCO在指南中仅推荐VSL#3制剂在抗生素治疗后的缓解期用以预防储袋炎。乳杆菌属在腹部手术、内镜操作或急性的肠道感染后可能成为致病原从而造成感染性心内膜炎、腹膜炎、腹腔脓肿或脑膜炎，尤其在使用免疫抑制剂的患者，这一情况即使在使用较低剂量益生菌时亦可出现，总体死亡率可到达30%。因此在急性重症的IBD患者，如果考虑到患者可能出现肠粘膜屏障重度受损时，应注意避免使用益生菌引发的机会感染。

三、IBD合并细菌感染的识别与处理

2014欧洲克罗恩病与结肠炎组织（ECCO）关于IBD患者免疫抑制剂治疗后机会性细菌感染的共识包括了以下内容：IBD患者使用免疫抑制剂有增加肺炎链球菌感染的风险；发生肺炎应暂时停用免疫抑制剂，直至急性感染得到控制；治疗肺炎必须覆盖肺炎链球菌。临床中免疫抑制剂治疗后应注意以下临床表现如咽喉痛、不明原因发热（伴或不伴咳嗽）、咳嗽气促胸闷（伴或不伴发热）、不能解释的局部腹痛（伴或不伴发热）、腹泻、便血突然加重等，这些表现均提示可能并发细菌感染，尤其是使用免疫抑制剂的患者。在复发的病例或重症患者中需要进行相应微生物的检测，在一些严重累及直肠的患者中甚至需要检测性传播病原，如淋病奈瑟氏菌、单纯疱疹病毒、沙眼衣原体、梅毒螺旋体等。

●一旦IBD患者发现有肠道重叠感染或机会感染应及时进行抗感染治疗，IBD患者使用抗生素的适应症要求应予放宽，尤其是合并使用免疫抑制剂及发生旅行者腹泻者。

●发现重叠感染或机会感染，是否应该立即停用免疫抑制剂和皮质激素尚无定论。在治疗过程中，感染的病程可能并不与疾病的活动度平行，某些情况甚至要加强免疫抑制剂的使用，因为肠道重叠感染可能导致了严重的肠粘膜屏障受损从而成为IBD加重或复发的促发因素，此时控制IBD本身的病情也尤为重要，但是在治疗中一定要及时进行病情的评估，一旦出现败血症的临床征象应立即停止免疫抑制剂的使用。

●预防也很重要，ECCO建议IBD患者到发展中国家旅游时可携带喹诺酮类抗生素以便于发生旅行者腹泻时可以自行治疗。

IBD病情迁延，在治疗过程中可能出现多种感染性并发症，其中部分临床表现和IBD本身有重叠，在临床工作中难以区分，治疗中临床医生也常常会面临用药的两难选择，常常是出于控制IBD病情的需要应大剂量使用激素、免疫抑制剂或生物制剂，但患者免疫功能进一步下降并发机会感染可能性更高或者已经出现了严重的感染从而必须撤除以上治疗药物。在治疗随访中我们目前还缺乏对患者的免疫功能进行准确评估的手段，因此需要临床医生时刻保持警惕，对合并感染的各种危险因素及IBD患者的疾病活动度、营养状况、其他合并症情况有全面的评估从而更好地进行总体把握。

往期精彩回顾：

欢迎投稿到小编邮箱：liushiyi@yxj.org.cn 来稿邮件主题为：【投稿】医院+科室+姓名

小编微信：choudan110